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硫化氢通过硫巯基化MDM2抑制肺上皮细胞的衰老从而改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化

日期:2021年05月14日 编(bian)辑:ad201107111759308692 作者(zhe):s11竞猜平台 点击次数(shu):212
论文价格(ge):150元/篇 论文编号:lw202104301012309432 论文字数:25655 所属栏目:康复(fu)医学论文
论文地区(qu):中(zhong)国 论文(wen)语(yu)种:中文(wen) 论文(wen)用途:硕士毕业论文(wen) Master Thesis

本文是一(yi)篇康复医学论(lun)文,笔者(zhe)认为H2S 通(tong)过硫(liu)巯基(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua) MDM2 促进 P53 的泛素(su)(su)化(hua)(hua)(hua)(hua)降解(jie),从而改善了(le) BLM 诱导的肺纤维化(hua)(hua)(hua)(hua)。在后续的实验中,我们将通(tong)过突变 MDM2蛋白(bai)上的潜在硫(liu)巯基(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua)位点观察 MDM2 硫(liu)巯基(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua)以及 P53 泛素(su)(su)化(hua)(hua)(hua)(hua)降解(jie)水平是否下(xia)降来(lai)进一(yi)步明确(que) H2S 是否通(tong)过硫(liu)巯基(ji)(ji)化(hua)(hua)(hua)(hua) MDM2 发(fa)挥作用。


1、前言


肺(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化是在肺(fei)(fei)部疾(ji)病(bing)中常(chang)见(jian)的(de)(de)一种典型的(de)(de)病(bing)理特征[1]。特发性肺(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化(IPF)是其中最为(wei)常(chang)见(jian)的(de)(de)。其同时也(ye)是致死率最高(gao)的(de)(de)间质(zhi)性肺(fei)(fei)疾(ji)病(bing),其确诊以(yi)(yi)后患者的(de)(de)中位生存率仅为(wei) 2 至 5 年。目前对(dui)于肺(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化的(de)(de)发病(bing)机制还(hai)没(mei)有足(zu)够的(de)(de)了(le)解,因此除了(le)肺(fei)(fei)部移植以(yi)(yi)外对(dui)于这种疾(ji)病(bing)并(bing)没(mei)有有效(xiao)的(de)(de)治疗措施[2]。目前认为(wei) IPF 发病(bing)机制主要(yao)是肺(fei)(fei)泡上皮(pi)细(xi)胞(bao)(AEC)损(sun)伤(shang)和成(cheng)纤(xian)(xian)维(wei)细(xi)胞(bao)活化。

细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰老(lao)是一个极其(qi)复杂的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)理生(sheng)理过程,即细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)从正(zheng)常生(sheng)长状态变(bian)为(wei)(wei)不(bu)可(ke)逆的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)长停(ting)滞状态的(de)(de)(de)(de)(de)过程。越(yue)来越(yue)多的(de)(de)(de)(de)(de)证据表明细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰老(lao)与机(ji)体功能老(lao)化以(yi)及老(lao)化引(yin)起(qi)的(de)(de)(de)(de)(de)疾病(bing)包括(kuo)(kuo)肺(fei)(fei)纤(xian)维化有关联。细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰老(lao)主要受 P53 / P21 和 P16 /PRb 通路调节,P53 / P21 和 P16 / PRb 通路可(ke)协(xie)调或独立调节细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰老(lao)过程。然而我(wo)们对于(yu)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰老(lao)的(de)(de)(de)(de)(de)机(ji)制还不(bu)够了(le)解。II 型肺(fei)(fei)上(shang)(shang)皮细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可(ke)以(yi)自我(wo)更新还可(ke)以(yi)分化为(wei)(wei) I 型肺(fei)(fei)泡上(shang)(shang)皮细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。因此(ci),ATII 细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)被认为(wei)(wei)是肺(fei)(fei)泡祖细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)[3,4]。II型肺(fei)(fei)上(shang)(shang)皮细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)衰老(lao)也是肺(fei)(fei)纤(xian)维化包括(kuo)(kuo) IPF 的(de)(de)(de)(de)(de)重要发病(bing)机(ji)制[5,6,7,8]。对于(yu) II 型肺(fei)(fei)泡上(shang)(shang)皮细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰老(lao)的(de)(de)(de)(de)(de)深入了(le)解有助于(yu)我(wo)们理解肺(fei)(fei)纤(xian)维化的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)理机(ji)制并且提出相对应的(de)(de)(de)(de)(de)有效治疗(liao)措施。

硫(liu)化(hua)氢(H2S)被认(ren)为是继一(yi)氧化(hua)氮和(he)一(yi)氧化(hua)碳之后(hou)气体(ti)传输(shu)家族(zu)的(de)(de)第三(san)成员,它(ta)在包(bao)括(kuo)炎症[9],代(dai)谢(xie)紊乱[10]和(he)血压调节[11]等许多生理(li)和(he)病(bing)理(li)生理(li)过程中(zhong)都(dou)起着极(ji)其重要(yao)的(de)(de)作用(yong)。在哺(bu)乳动物(wu)组织中(zhong),内源性 H2S 主要(yao)来自于半(ban)胱氨酸β-合酶(mei)(CBS)和(he)半(ban)胱氨酸-y-裂解酶(mei)(CSE)[12]。最近有(you)实验(yan)检测到了 CBS和(he) CSE 在肺组织中(zhong)的(de)(de)表(biao)达[13]。有(you)许多实验(yan)证明(ming)内源性的(de)(de) H2S 在肾纤维化(hua)和(he)肺纤维化(hua)中(zhong)都(dou)是重要(yao)的(de)(de)保(bao)护因子。之前的(de)(de)实验(yan)表(biao)明(ming)当给小鼠注射(she)外源性 H2S 供体(ti)NaHS 时,肺纤维化(hua)会得到一(yi)定的(de)(de)缓解[14]。尽管如此(ci),H2S 在这一(yi)过程中(zhong)发(fa)挥保(bao)护作用(yong)的(de)(de)确(que)切机制仍不清楚。

....................


2、材(cai)料与方法(fa)


2.1 主要(yao)设备与试(shi)剂

主要设备与试剂

..................


2.2 实验动(dong)物

2.2.1 实(shi)验分组(zu)

(1)八周龄雄(xiong)性 ICR 小鼠(shu) 28 只,随机分为 4 组:对照组(Control),博(bo)来霉素组(BLM),硫化氢组(H2S),博(bo)来霉素+硫化氢组(BLM+H2S),每(mei)组7 只。

(2)八(ba)周龄(ling)雄性(xing) C57 小鼠,八(ba)周龄(ling) CBS+/-小鼠,每组(zu) 7 只。

2.2.2 运动方案及药物用量

博来霉(mei)素用(yong)量:博来霉(mei)素粉末用(yong) PBS 成浓度(du)为 2.4mg/ml 的液体,小(xiao)鼠(shu)称重后按 3mg/kg 标准进行气(qi)管内滴(di)注。

H2S 常用(yong)量:28uM/kg。

按照如图所示配置逆转录反应体系:

..........................


3主要(yao)实验技术(shu).......................... 17

3.1提取蛋白.......................... 17

3.2蛋(dan)白(bai)质印记(ji)分析............................ 18

3.2实(shi)时荧光定量 PCR(Real-time PCR)..........................18

4统计学分(fen)析..............................22

5研究结(jie)果......................22


6.分析与讨论

特发性(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化(hua)(hua)(hua)是(shi)(shi)(shi)(shi)一(yi)种致(zhi)命疾病(bing),造成(cheng)肺(fei)(fei)(fei)泡(pao)结构(gou)的(de)(de)破(po)坏,导致(zhi)进行性(xing)(xing)功能丧失。纤(xian)(xian)维(wei)化(hua)(hua)(hua)涉及成(cheng)纤(xian)(xian)维(wei)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)过度(du)增殖和(he)(he)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)外基质的(de)(de)积累。 在肺(fei)(fei)(fei)中,最常见的(de)(de)纤(xian)(xian)维(wei)化(hua)(hua)(hua)类型是(shi)(shi)(shi)(shi)特发性(xing)(xing)肺(fei)(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化(hua)(hua)(hua)(IPF),IPF 是(shi)(shi)(shi)(shi)一(yi)种死(si)亡率(lv)高,治疗(liao)选择有限的(de)(de)疾病(bing)。一(yi)直以(yi)(yi)来,肺(fei)(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化(hua)(hua)(hua)被(bei)认为是(shi)(shi)(shi)(shi)慢性(xing)(xing)炎(yan)症驱(qu)动的(de)(de)疾病(bing),因(yin)(yin)为在患(huan)有肺(fei)(fei)(fei)纤(xian)(xian)维(wei)化(hua)(hua)(hua)的(de)(de)受试(shi)者(zhe)和(he)(he)实(shi)验(yan)动物模型中均发现多种促炎(yan)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)(yin)子和(he)(he)趋化(hua)(hua)(hua)因(yin)(yin)子表达升高[17]。 但是(shi)(shi)(shi)(shi),使用抗炎(yan)药治疗(liao) IPF 的(de)(de) PANTHER 试(shi)验(yan)未能改善患(huan)者(zhe)生(sheng)理(li)参数,反而导致(zhi)治疗(liao)组死(si)亡率(lv)和(he)(he)住院率(lv)增加[18]。众(zhong)所周知,IPF 会影响(xiang)肺(fei)(fei)(fei)泡(pao) II 型上皮细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(ATII),即肺(fei)(fei)(fei)泡(pao)肺(fei)(fei)(fei)泡(pao)单位的(de)(de)干细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)。 II 型肺(fei)(fei)(fei)泡(pao)(ATII)细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)可以(yi)(yi)自我(wo)更新并分(fen)化(hua)(hua)(hua)为 I 型肺(fei)(fei)(fei)泡(pao)上皮细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao),因(yin)(yin)此被(bei)认为是(shi)(shi)(shi)(shi)肺(fei)(fei)(fei)泡(pao)祖细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)[19]。但是(shi)(shi)(shi)(shi),ATII 细(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)促成(cheng) IPF 发病(bing)机(ji)理(li)的(de)(de)机(ji)制仍然(ran)未知(May the mechanical force be with ATII )。

早在(zai)(zai) 60 年前,Hayflick 和 Moorehead 就观察(cha)到了(le)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)衰(shuai)(shuai)老,他们(men)发(fa)现培养中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)原代人(ren)类肺(fei)(fei)(fei)(fei)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)进(jin)行了(le)有(you)限(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)化后便不再继续分(fen)化,由此进(jin)入了(le)衰(shuai)(shuai)老状态(tai)[20]。细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰(shuai)(shuai)老是一种(zhong)永(yong)久抑(yi)制(zhi)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)生长的(de)(de)(de)(de)(de)(de)状态(tai),与衰(shuai)(shuai)老和衰(shuai)(shuai)老相(xiang)关疾病(bing)有(you)关。有(you)实(shi)验(yan)结果(guo)(guo)表(biao)(biao)明(ming),细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰(shuai)(shuai)老与包(bao)括哮喘,慢性(xing)阻(zu)塞性(xing)肺(fei)(fei)(fei)(fei)疾病(bing)和肺(fei)(fei)(fei)(fei)纤(xian)维化在(zai)(zai)内的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多种(zhong)肺(fei)(fei)(fei)(fei)部(bu)疾病(bing)有(you)密(mi)切关系。如(ru)有(you)研(yan)究发(fa)现哮喘会(hui)导致(zhi)人(ren)上(shang)皮(pi)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)P21/P16 表(biao)(biao)达(da)(da)浓度升高[21],小鼠(shu) COPD 模(mo)型显示,暴露在(zai)(zai)香烟(yan)中(zhong)(zhong)(zhong)会(hui)激活(huo) p21-PARP-1 途(tu)径,导致(zhi) DNA 损伤并(bing)加(jia)(jia)剧细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰(shuai)(shuai)老[22],将培养的(de)(de)(de)(de)(de)(de)人(ren)肺(fei)(fei)(fei)(fei)上(shang)皮(pi)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)暴露于香烟(yan)烟(yan)雾(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)可诱(you)导 p21 上(shang)调并(bing)导致(zhi)衰(shuai)(shuai)老[23],在(zai)(zai) IPF 患者中(zhong)(zhong)(zhong),肺(fei)(fei)(fei)(fei)泡和支气(qi)管(guan)上(shang)皮(pi)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)均(jun)表(biao)(biao)达(da)(da)衰(shuai)(shuai)老标(biao)记(ji)物 p21 和 p53[24]。我(wo)们(men)之前的(de)(de)(de)(de)(de)(de)实(shi)验(yan)结果(guo)(guo)也(ye)表(biao)(biao)明(ming),在(zai)(zai)博来霉素(BLM)诱(you)导的(de)(de)(de)(de)(de)(de)肺(fei)(fei)(fei)(fei)纤(xian)维化中(zhong)(zhong)(zhong),肺(fei)(fei)(fei)(fei)损伤的(de)(de)(de)(de)(de)(de)程度会(hui)随着时间的(de)(de)(de)(de)(de)(de)推移(yi)而逐渐增加(jia)(jia),同(tong)时细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰(shuai)(shuai)老标(biao)记(ji)物 P53 和 P21 的(de)(de)(de)(de)(de)(de)蛋白表(biao)(biao)达(da)(da)也(ye)呈时间依赖性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)增高。离体实(shi)验(yan)也(ye)表(biao)(biao)明(ming),经过 BLM 干预后,大(da)鼠(shu)肺(fei)(fei)(fei)(fei)泡上(shang)皮(pi)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)形态(tai)学(xue)发(fa)生了(le)改(gai)变,较对照组(zu)(zu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)增大(da)且(qie)更加(jia)(jia)扁(bian)平,且(qie)对β-半乳糖酶染色更加(jia)(jia)敏感。我(wo)们(men)对小鼠(shu)进(jin)行了(le)为期 14 天的(de)(de)(de)(de)(de)(de) BLM 器(qi)官滴注后对其肺(fei)(fei)(fei)(fei)组(zu)(zu)织进(jin)行荧光染色,通过上(shang)皮(pi)标(biao)记(ji)物 SPC 和 P53/P21 的(de)(de)(de)(de)(de)(de)共染,我(wo)们(men)发(fa)现经过 BLM 滴注的(de)(de)(de)(de)(de)(de)小鼠(shu)肺(fei)(fei)(fei)(fei)组(zu)(zu)织中(zhong)(zhong)(zhong) P53和 P21 的(de)(de)(de)(de)(de)(de)表(biao)(biao)达(da)(da)明(ming)显升高。这表(biao)(biao)明(ming),BLM 诱(you)导肺(fei)(fei)(fei)(fei)纤(xian)维化的(de)(de)(de)(de)(de)(de)机制(zhi)可能与 ATII 的(de)(de)(de)(de)(de)(de)细(xi)(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)衰(shuai)(shuai)老密(mi)切相(xiang)关。

...............................


7 结论

在(zai)(zai)(zai)(zai)正常生(sheng)理条件(jian)下(xia),p53 维(wei)持在(zai)(zai)(zai)(zai)非常低的(de)(de)(de)(de)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)水(shui)平(ping)。然而(er),响应(ying)于(yu)(yu)外源(yuan)(yuan)和(he)(he)内源(yuan)(yuan)性应(ying)激(ji),p53 会被迅速稳定(ding)和(he)(he)激(ji)活。在(zai)(zai)(zai)(zai)从(cong)应(ying)激(ji)中(zhong)(zhong)(zhong)恢复期(qi)间(jian)维(wei)持低 p53 水(shui)平(ping)或 p53 失活主要归因(yin)于(yu)(yu) E3 泛素(su)(su)连接酶 MDM2 的(de)(de)(de)(de)功能(neng)。MDM2 通(tong)过(guo)至(zhi)少(shao) 3种(zhong)(zhong)机(ji)制(zhi)控制(zhi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao) p53 的(de)(de)(de)(de)水(shui)平(ping)和(he)(he)活性:(a)p53 反(fan)(fan)式激(ji)活能(neng)力(li)的(de)(de)(de)(de)直接结(jie)合和(he)(he)阻断; (b)单泛素(su)(su)化(hua)导致 p53 从(cong)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)核中(zhong)(zhong)(zhong)输(shu)出; (c)多(duo)泛素(su)(su)化(hua),导致 p53 的(de)(de)(de)(de)蛋白酶体(ti)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)(jie)[47,48]。实(shi)(shi)际上(shang),MDM2 本身就(jiu)是(shi) p53 的(de)(de)(de)(de)直接转(zhuan)(zhuan)录靶标,因(yin)此(ci)(ci)形成了自动调(diao)(diao)(diao)节反(fan)(fan)馈环,因(yin)此(ci)(ci) p53 和(he)(he) MDM2 紧密调(diao)(diao)(diao)节彼此(ci)(ci)的(de)(de)(de)(de)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)水(shui)平(ping)和(he)(he)活性[49.50]。将 L2 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)分成 BLM 单独干(gan)(gan)预(yu)和(he)(he) BLM+H2S 共(gong)同(tong)干(gan)(gan)预(yu)两(liang)组,通(tong)过(guo)免(mian)疫共(gong)沉淀(dian)实(shi)(shi)验(yan)发(fa)现经(jing)过(guo) H2S 干(gan)(gan)预(yu)后可以(yi)有(you)效泛素(su)(su)化(hua)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)(jie) L2 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de) P53。有(you)研究(jiu)证明(ming)(ming),在(zai)(zai)(zai)(zai)肝细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)癌(HCC)中(zhong)(zhong)(zhong),当对 HCC 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)增殖和(he)(he)转(zhuan)(zhuan)移有(you)明(ming)(ming)显抑制(zhi)作(zuo)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de) miR-145 模拟物能(neng)够在(zai)(zai)(zai)(zai)很大程(cheng)度(du)上(shang)抑制(zhi) MDM2 的(de)(de)(de)(de)表达,并(bing)随(sui)后上(shang)调(diao)(diao)(diao)p53/p21 的(de)(de)(de)(de)表达[51]。MDM2 是(shi)一种(zhong)(zhong) E3 泛素(su)(su)连接酶,可调(diao)(diao)(diao)节 p53 的(de)(de)(de)(de)泛素(su)(su)化(hua),导致其被蛋白酶体(ti)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)(jie)[52,53,54]。此(ci)(ci)外也有(you)多(duo)项(xiang)实(shi)(shi)验(yan)结(jie)果(guo)证明(ming)(ming) MDM2-P53 通(tong)路(lu)参(can)与了多(duo)种(zhong)(zhong)病理生(sheng)理情况(kuang)的(de)(de)(de)(de)调(diao)(diao)(diao)控,并(bing)成为治(zhi)愈疾病的(de)(de)(de)(de)潜在(zai)(zai)(zai)(zai)靶点(dian)[55.56.57]。为了进一步验(yan)证 MDM2 和(he)(he) P53 的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)在(zai)(zai)(zai)(zai)硫化(hua)氢(qing)改善博来霉素(su)(su)诱导的(de)(de)(de)(de)肺(fei)纤维(wei)化(hua)中(zhong)(zhong)(zhong)发(fa)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong),我们运用(yong)(yong)免(mian)疫共(gong)沉淀(dian)方法检(jian)测了 BLM 单独干(gan)(gan)预(yu)和(he)(he) BLM+H2S 共(gong)同(tong)干(gan)(gan)预(yu)两(liang)种(zhong)(zhong)条件(jian)下(xia) L2 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong) MDM2 和(he)(he) P53 相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)程(cheng)度(du)的(de)(de)(de)(de)情况(kuang)。经(jing)试验(yan)证明(ming)(ming),经(jing)过(guo)硫化(hua)氢(qing)干(gan)(gan)预(yu)后,L2 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中(zhong)(zhong)(zhong) MDM2 和(he)(he) P53 的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)相(xiang)较于(yu)(yu)单纯(chun)使用(yong)(yong) BLM干(gan)(gan)预(yu)的(de)(de)(de)(de) L2 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)有(you)所加强。以(yi)上(shang)实(shi)(shi)验(yan)结(jie)果(guo)说明(ming)(ming) H2S 的(de)(de)(de)(de)作(zuo)用(yong)(yong)可以(yi)加强 MDM2 和(he)(he)P53 之间(jian)的(de)(de)(de)(de)相(xiang)互(hu)作(zuo)用(yong)(yong)进而(er)促进 P53 的(de)(de)(de)(de)泛素(su)(su)化(hua)降(jiang)(jiang)解(jie)(jie)(jie)。

参考文(wen)献(xian)(略)

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